六安市毛坦厂中学创建于1939年。1939年,在日军入侵合肥前夕,省城部分学校迁至毛坦厂,成立了安徽省第三临时中学,史称“三临中”。抗战胜利后,在“三临中”的校址上办起了荥阳中学。1947年,为了适应革命形势的发展,一批有识之士将荥阳、广城等五所中学在毛坦厂合并,校名为“私立六南中学”。1952年改为公立,定名为六安县第二初级中学,史称“六安二中”。1960年秋季创办高中部,更名为六安县毛坦厂中学。1992年,县、市合并,更名为六安市毛坦厂中学。1999年12月,学校被评为六安市首批示范高中;2001年12月,被评为安徽省示范高中。
学校现占地350余亩,教职工350人,在校学生4600余人。学校多次获得省“文明单位”、省“花园式单位”、省“绿色学校”、省“家教名校”、市区“文明单位”、市首批“依法治校示范校”等荣誉称号。